BS Võ Thành Nhân, BS Lê Long Hồ - Bệnh viện Mỹ Đức Phú Nhuận  

Giới thiệu
Hội chứng quá kích buồng trứng (QKBT) (OHSS – Ovarian Hyperstimulation Syndrome) xảy ra do tăng tính thấm thành mạch, gây ra bởi sự sản xuất dư thừa yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu (VEGF) từ các tế bào hạt đã hoàng thể hóa. Hậu quả của QKBT là tình trạng cô đặc máu và tăng đông có thể dẫn đến các biến chứng đe dọa tính mạng. Hai yếu tố chính thúc đẩy QKBT bao gồm: (1) gia tăng số lượng tế bào hạt và (2) bị kích thích bởi hormone hCG (human chorionic gonadotrophin), có thể từ nguồn gốc ngoại sinh (hCG trigger) hoặc nội sinh (do có thai).

Việc thay thế trigger hCG bằng một liều duy nhất GnRHa gây thoái triển hoàng thể nhanh, gần như loại bỏ hoàn toàn nguy cơ QKBT. Sự ra đời của kỹ thuật thủy tinh hóa và trữ lạnh phôi toàn bộ sau trigger GnRHa đã giúp tránh được QKBT muộn mức độ nặng. Các biện pháp bổ trợ như đối vận GnRH và đồng vận dopamine trong pha hoàng thể cũng có thể làm giảm thêm nguy cơ QKBT. Đối vận GnRH gây ức chế nồng độ LH nội sinh, trong khi đó đồng vận dopamine gây bất hoạt thụ thể VEGF.

Sau nhiều thập kỷ nghiên cứu các phương pháp dự phòng, QKBT hiện nay rất hiếm khi xảy ra. Do đó, bệnh nhân có thể được kích thích buồng trứng để tối ưu tiềm năng sinh sản mà không còn lo sợ biến chứng này - vốn đã dần đi vào dĩ vãng.

Cơ chế bệnh sinh
QKBT là một biến chứng đáng sợ và có khả năng đe dọa tính mạng với bệnh nhân được kích thích buồng trứng. Đặc trưng của hội chứng này là tăng tính thấm thành mạch, do sản xuất quá mức VEGF từ các tế bào hạt đã hoàng thể hóa, dẫn đến thoát dịch vào khoang thứ ba. Ở thể nặng, QKBT có thể gây tăng tính thấm thành mạch, cô đặc máu, tràn dịch màng bụng và màng phổi, rối loạn đông máu. Tình trạng cô đặc máu và giảm thể tích tuần hoàn có thể dẫn đến nhiều biến chứng, bao gồm thuyên tắc huyết khối, suy thận trước thận, hay thậm chí là chèn ép tim do tràn dịch màng ngoài tim.

Yếu tố khởi phát của QKBT là hCG, gây ra cả hai dạng khởi phát sớm và muộn. QKBT khởi phát sớm xuất hiện trong vòng 9 ngày sau chọc hút trứng, do dùng hCG để trưởng thành noãn. QKBT khởi phát muộn xuất hiện sau ngày 10, do hCG nội sinh được sản xuất bởi lá nuôi của phôi. QKBT muộn thường nặng, kéo dài và nguy hiểm hơn, trong khi QKBT sớm thường tự giới hạn nếu không có thai.

Các yếu tố nguy cơ nổi bật dẫn đến QKBT bao gồm hội chứng buồng trứng đa nang (PCOS), buồng trứng dạng đa nang trên siêu âm, BMI thấp, trẻ tuổi, tiền căn đáp ứng quá mức với kích thích buồng trứng. Cơ chế gây QKBT xuất phát từ số lượng lớn nang noãn phát triển làm tăng khối lượng tế bào hạt hoàng thể hóa, cùng với kích thích giống LH kéo dài và quá mức từ hCG gây kích thích sản xuất quá mức VEGF từ tế bào hạt hoàng thể hóa.

Thách thức của IVF trước đây
Nguy cơ biến chứng đe dọa tính mạng ở bệnh nhân trẻ khỏe mạnh điều trị thụ tinh trong ống nghiệm (TTTON) như cây dao treo trên đầu bác sĩ, bởi vì trước đây, công nghệ đông phôi vẫn còn thô sơ, dẫn đến kết cục sinh sản sau chuyển phôi đông lạnh kém. Do đó, mục tiêu chính của TTTON trước đây là chuyển phôi tươi. Tệ hơn, không chuyển phôi tươi để tránh QKBT đồng nghĩa với việc hủy bỏ hoàn toàn chu kỳ điều trị.

Điều đó đã tác động đến chiến lược kích thích buồng trứng. Bệnh nhân trẻ có dự trữ buồng trứng cao (vốn có tỷ lệ sinh trẻ sống tích lũy cao) được kích thích buồng trứng với liều gonadotropin thấp để giảm nguy cơ QKBT, gây hạn chế số nang phát triển và dẫn đến thu được ít noãn. Do đó, ở những bệnh nhân có tiên lượng tốt, trước đây chúng ta không khai thác được hết tiềm năng của dự trữ buồng trứng, hoặc là đáp ứng kém, hoặc là phải trữ lạnh phôi toàn bộ với kết quả tích lũy dưới mức tối ưu do nhiều phôi không sống sót qua quá trình đông-rã đông.
Trong nhiều thập kỷ qua, nhiều biện pháp can thiệp đã được đề xuất nhằm giảm hoặc ngăn ngừa nguy cơ QKBT. Tuy nhiên phần lớn các biện pháp này vẫn còn gây tranh cãi với hiệu quả còn hạn chế, hoặc bị chứng minh là không hiệu quả.

Những đột phá quan trọng trong phòng ngừa QKBT

Thay thế hCG trigger bằng GnRH agonist trigger
Các báo cáo ban đầu về việc sử dụng GnRHa để trưởng thành noãn được thực hiện trên các chu kỳ không ức chế hạ đồi (non-downregulated cycles), cho thấy GnRHa có hiệu quả trong việc làm trưởng thành noãn và phóng noãn. Tuy nhiên, sau khi phác đồ dài (long GnRHa protocol) ra đời, phương pháp trigger này gần như bị lãng quên do không thể sử dụng trong chu kỳ đã bị ức chế hạ đồi. Chỉ đến khi phác đồ đối vận GnRH (GnRH antagonist protocol) xuất hiện, trigger GnRHa mới trở nên khả thi trở lại, một liều bolus GnRHa sẽ thay thế chất đối vận GnRH khỏi thụ thể, tạo ra đỉnh LH và FSH tương tự như đỉnh gonadotropin giữa chu kỳ tự nhiên. Điểm khác biệt quan trọng so với trigger hCG truyền thống là thời gian tồn tại ngắn hơn nhiều. Trong khi hCG có thể được phát hiện trong huyết thanh đến 10 ngày sau tiêm thì đỉnh LH do GnRHa tạo ra chỉ đạt cực đại sau 4 giờ và trở về mức cơ bản sau khoảng 20 giờ. Quan trọng là, thời gian ngắn ngủi của đỉnh LH do GnRHa tạo ra dẫn đến hoàng thể thoái hoá nhanh, làm giảm kích thước cũng như hoạt động tiết steroid sinh dục và VEGF. Do trigger GnRHa gây thoái hóa hoàn toàn hoàng thể chỉ trong vòng vài ngày nếu pha hoàng thể không được hỗ trợ thêm bằng LH ngoại sinh hay nội sinh, nên khi kết hợp với trữ phôi toàn bộ, phương pháp này đã chứng minh là vũ khí mạnh nhất để chống lại QKBT.
Mặc dù trigger GnRHa cho chất lượng noãn tương đương trigger hCG, nhưng hai thử nghiệm ngẫu nhiên có nhóm chứng (RCT) đầu tiên so sánh giữa hai phương pháp này (kèm theo chuyển phôi tươi và hỗ trợ hoàng thể tiêu chuẩn bằng progesterone đặt âm đạo) đã ghi nhận tỷ lệ có thai lâm sàng thấp hơn đáng kể và tỷ lệ sẩy thai sớm cao hơn rõ rệt ở nhóm dùng trigger GnRHa, đến mức các RCT phải dừng sớm. Nguyên nhân chính của kết quả kém này được xác định là do nồng độ progesterone hoàng thể giảm tới 75% và không thể khắc phục được bằng progesterone đặt âm đạo. Qua nhiều năm nghiên cứu, chủ yếu thông qua các RCT, các phác đồ mới đã được phát triển để cứu pha hoàng thể bằng liều GnRHa lặp lại hoặc 1-2 liều hCG nhỏ bổ sung. Trong một phân tích gộp sau đó về phương pháp bổ sung liều nhỏ hCG cho thấy tỷ lệ sinh trẻ sống tương đương giữa trigger GnRHa và trigger hCG khi chuyển phôi tươi ở bệnh nhân nguy cơ QKBT thấp. Điều này chứng minh chuyển phôi tươi vẫn khả thi sau trigger GnRHa, với điều kiện pha hoàng thể được hỗ trợ đúng cách.

Phân đoạn chu kỳ - Tách biệt tạo phôi và chuyển phôi
Sự xuất hiện của các phương pháp trữ đông phôi hiệu quả cao bằng kỹ thuật thủy tinh hóa đã cho phép các bác sĩ tự tin bỏ qua chuyển phôi tươi, đồng thời đưa ra khái niệm "phân đoạn chu kỳ" nhằm ngăn ngừa QKBT trong khi vẫn duy trì tỷ lệ sinh trẻ sống cộng dồn của một chu kỳ kích thích buồng trứng. Phương pháp này bao gồm việc sử dụng trigger GnRHa, sau đó trữ đông toàn bộ phôi thu được để chuyển vào các chu kỳ tiếp theo.
Việc thay thế chuyển phôi tươi bằng chuyển phôi đông lạnh ở chu kỳ sau đã giải quyết được hai vấn đề quan trọng: (1) tình trạng suy hoàng thể do GnRHa gây ra; và (2) nguy cơ QKBT muộn do hCG nội sinh được sản xuất bởi lá nuôi của phôi làm tổ. Kết hợp GnRHa với phân đoạn chu kỳ gần như loại bỏ hoàn toàn QKBT, mặc dù vẫn ghi nhận một số trường hợp cá biệt. Hơn nữa, phôi tạo ra từ chu kỳ kích thích có đáp ứng buồng trứng mạnh sẽ có cơ hội đạt đến sinh trẻ sống cao hơn nếu được chuyển vào chu kỳ tự nhiên không kích thích sau đó.

Các phương pháp dự phòng QKBT khác

Đồng vận dopamine
Các chất đồng vận dopamine hoạt động bằng cách ngăn chặn quá trình phosphoryl hóa thụ thể VEGF trên bề mặt tế bào nội mạc mạch máu. Cơ chế này giúp hạn chế hiện tượng tăng tính thấm thành mạch do VEGF gây ra, từ đó làm giảm đáng kể nguy cơ phát triển QKBT. Điểm đặc biệt của phương pháp này là tác động thông qua một cơ chế khác biệt để duy trì tính thấm thành mạch so với các biện pháp làm giảm sản xuất VEGF từ hoàng thể, đồng vận Dopamin có thể được sử dụng như một liệu pháp bổ trợ hiệu quả sau trigger bằng GnRHa. Cụ thể, đồng vận dopamine có khả năng ức chế tác động của lượng VEGF còn tồn dư lên tế bào nội mạc, giúp giảm thiểu tối đa nguy cơ QKBT. Đối với những bệnh nhân có nguy cơ QKBT thấp, việc sử dụng đồng vận dopamine còn cho phép thực hiện chuyển phôi tươi sau khi trigger bằng hCG.

GnRHant trong pha hoàng thể
Đối với những bệnh nhân có nguy cơ QKBT cao, việc sử dụng GnRHant trong thời gian ngắn sau khi chọc hút trứng mang lại nhiều lợi ích đáng kể. Phương pháp này nhằm mục đích ức chế sự phóng thích LH nội sinh từ tuyến yên và đẩy nhanh quá trình thoái hóa hoàng thể. Theo các nghiên cứu ban đầu, việc áp dụng GnRHant trong pha hoàng thể không chỉ giúp giảm tỷ lệ QKBT từ mức độ trung bình đến nặng mà còn góp phần rút ngắn đáng kể thời gian cải thiện các triệu chứng. Do có cơ chế tác động khác biệt, phương pháp này còn có thể được cân nhắc sử dụng kết hợp với phân đoạn chu kỳ để đạt được hiệu quả dự phòng tối ưu nhất.

Tầm nhìn hiện tại và tương lai
Hiểu rõ vai trò trung tâm của việc sản xuất VEGF kéo dài và gia tăng từ số lượng lớn hoàng thể dưới tác động của trigger hCG có thời gian bán hủy dài cùng với hCG nội sinh từ thai nghén sau chuyển phôi tươi, sự phát triển của trigger GnRHa kết hợp phân đoạn chu kỳ bằng kỹ thuật thủy tinh hóa hiệu quả cao đã giảm tỷ lệ QKBT có ý nghĩa lâm sàng xuống chỉ còn một vài trường hợp cá biệt. Mặc dù thiếu các thử nghiệm so sánh chất lượng cao, về mặt lý thuyết, việc kết hợp phân đoạn chu kỳ với các chiến lược dự phòng hiệu quả khác có cơ chế tác động khác biệt có thể giảm thêm nguy cơ này. Hiện nay, bệnh nhân có dự trữ buồng trứng cao có thể được kích thích buồng trứng để đạt tiềm năng tối đa về tỷ lệ sinh trẻ sống tích lũy mỗi chu kỳ mà không ảnh hưởng đến sức khỏe.
Tuy nhiên, những tiến bộ này không có nghĩa là chúng ta có thể kích thích buồng trứng một cách thiếu thận trọng ở nhóm bệnh nhân này. Bác sĩ cần đánh giá kỹ lưỡng nguy cơ QKBT và các biến chứng khác (xuất huyết, xoắn buồng trứng) trước, trong và sau chu kỳ kích thích buồng trứng, cũng như thảo luận từ sớm với bệnh nhân các nguy cơ để có biện pháp dự phòng cần thiết. Khi có bất kỳ nghi ngờ nào, luôn ưu tiên an toàn cho bệnh nhân lên trên hết.

Lời kết

Trên phạm vi toàn cầu, việc kết hợp giữa trigger bằng GnRHa và kỹ thuật thủy tinh hóa đã mang lại một cuộc cách mạng thực sự trong lĩnh vực thụ tinh trong ống nghiệm. GnRHa trigger hiện được xem là giải pháp mạnh mẽ nhất để phòng ngừa hội chứng quá kích buồng trứng, với hiệu quả ngăn chặn gần như tuyệt đối. Những bài học kinh nghiệm từ những thất bại ban đầu trong các chu kỳ chuyển phôi tươi sau trigger bằng GnRHa đã giúp giới chuyên môn thay đổi hoàn toàn nhận thức về giai đoạn hoàng thể, đồng thời nhấn mạnh tầm quan trọng của việc hỗ trợ hoàng thể nhằm nâng cao tỷ lệ sinh trẻ sống sau TTTON.
 
Điểm đáng chú ý là phương pháp trigger bằng GnRHa hội tụ đầy đủ ba yếu tố then chốt của y học hiện đại: tính an toàn cao, hiệu quả vượt trội và sự thân thiện với bệnh nhân. Đây chính là những nền tảng cơ bản giúp IVF ngày càng phát triển.
Một câu hỏi quan trọng được đặt ra: Liệu QKBT đã được loại bỏ hoàn toàn? Câu trả lời có lẽ là chưa. Cũng như mọi tiến bộ y học khác, việc thay đổi hoàn toàn các quy trình lâm sàng cần một khoảng thời gian nhất định. Tuy nhiên, có thể khẳng định rằng cộng đồng y khoa toàn cầu đang đi đúng hướng trong cuộc chiến chống lại biến chứng nguy hiểm này.

Lược dịch từ: Ata B, Humaidan P. Ovarian hyperstimulation syndrome - a complication of the past. Reprod Biomed Online. 2025 Apr;50(4):104792. doi: 10.1016/j.rbmo.2024.104792. PMID: 40287203.